剖析 | 我国药用辅料政策与欧美日辅料管理制度解析

2015 年8 月9 日国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》( 国发〔2015〕44 号)明确提出实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审评审批药品注册申请时一并审评审批。2016 年8月10 日国家食品药品监督管理总局(CFDA，简称“总局”) 发布了《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》(2016 年第134号)( 以下简称134 号文)，随后发布了《总局关于发布药包材药用辅料申报资料要求( 试行) 的通告》( 2016 年第155 号)。从此我国药用辅料的注册从单独审评审批( 批准文号管理) 正式改革为关联审评审批的管理模式。关联审评审批流程图见图1[1]。

药用辅料实行关联审评审批是加强药用辅料安全监管的严峻形势与简政放权、简化审批事项的时代要求碰撞产生的新的监管形式。在对药用辅料进行技术审查时与相应的药物制剂相关联，可以将药物制剂与辅料作为一个整体，需要对整个药物输送系统进行安全、有效、质量可控的评价。新制度的实施将过去孤立、分散的药用辅料与其关联的制剂统一在一个平台上管理，提高了对药用辅料的技术要求，将从整体上提升我国药品质量，有助于实现我国政府“最严格的监督”施政理念[2]。制剂研发和申报不再局限于辅料必须取得批准文号，有助于制剂企业全球化选择辅料、促进制剂的研发，将对我国制剂产业的研发、生产和监管产生积极的影响。

目前实行的关联审评审批制度与ICH 成员国实行的辅料管理制度有所不同，对我国辅料行业和药品研发生产将产生较大影响，在制度具体实施过程中也将面临一些问题和挑战。因此，本文将对这些问题进行探讨，并结合国外辅料监管模式、我国辅料和制剂发展的国情以及中国药典2015 年版的实施等方面，为我国辅料监管提供建议和思考。

1 药用辅料关联审评审批制度与注册管理制度的比较

关联审评审批与注册管理相比，两者有以下不同点：①申报阶段：辅料注册管理制度下，辅料可以独立于制剂单独申报。通常是辅料申报在前、制剂申报在后，制剂申报时提供辅料的受理通知书或批准证明文件；辅料关联审评审批制度下，制剂申请临床试验或生产许可时提供所用辅料的相关信息，而辅料只能在相关联的制剂的注册申请获得受理后才可以申报，不能独立于制剂单独申报，强调“用到再报”。②现场核查和注册检验：辅料注册管理制度下，无论是由CFDA 批准的辅料还是由省级食品药品监督管理部门批准的辅料，均需要进行现场核查和注册检验；辅料关联审评审批制度下，强调风险管理：高风险的辅料需要现场核查和注册检验，非高风险辅料要求提供连续生产的3 批产品的检验报告书，CFDA 药品审评中心( 简称“药审中心”) 在技术审评期间可基于风险评估要求开展现场核查。③审评阶段：辅料注册管理制度下，强调单独审评，不与制剂的注册相关联；辅料关联审评审批制度下，强调辅料的审评审批与药品注册相关联，在审评时将辅料和药品作为一个整体进行技术评价。④审批阶段：辅料注册管理制度下，强调单独审批，批准后给予辅料批准文号，与制剂的注册无关；辅料关联审评审批制度下，辅料批准与否依赖于制剂，只有相关的制剂的生产申请获得批准后辅料才给予核准编号。⑤注册管理级别：辅料注册管理制度下，新药用辅料、进口药用辅料由总局批准注册，已有国家标准的药用辅料由省级食品药品监督管理部门批准注册；辅料关联审评审批制度下，均由药审中心关联制剂进行技术审评。

注册管理与关联审评审批相比，前者强调“独立申报、单独审评审批”，而后者强调“用到再报、关联审评审批”。除此之外，两者的本质基本相同，即均要求进行技术审评和审批。对比表见表1。

2 我国药用辅料关联审评审批制度与ICH 成员国辅料管理制度的对比

2.1 美国

美国辅料实行药物主文件(drug master file，简称DMF) 管理，DMF 分为5 类， 其中第Ⅳ 类为药用辅料、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料[3]。美国法律并不强制要求必须提交DMF 文件，提交与否完全由辅料持有人自行决定。FDA 不会独立地审评DMF，也不会批准或不批准DMF[ 4]。FDA 实行DMF 的目的有两个：一是为DMF 持有人保密，例如生产工艺；二是允许FDA审评人员在审评药品的IND、NDA/ANDA 申请、上市后的补充申请时查阅DMF 资料以支持该药品相关申请[3,5—6]。

DMF 提交之后FDA 进行形式审查( 2 ～ 3周)， 审查合格时FDA 会向持有人发出确认函(acknowledgement letter)，告知DMF 号，此时该DMF 为“active( 激活)”状态；若形式审查不合格，FDA 会告知缺陷[3]。

2.2 欧盟

与美国FDA 的管理方式不同，欧盟原料药实行active substance master file(ASMF)( 原来叫European drug master file，EDMF)[7]，对辅料并未实行DMF 管理制度。对于欧洲药典已收录的辅料，申请人可向欧洲药品质量管理局(European Directorate for Quality Medicines，EDQM) 递交资料申请欧洲药典适用性证书(certificate of suitability，CEP)，获得批准的品种可以在数据库中查询[ 8]。对于新药用辅料或欧洲药典之外的辅料，欧盟没有单独的审批途径，而是将辅料作为制剂的一部分，与制剂的上市申请(marketing authorisation，MA) 一并提交、审评。制剂上市许可申请材料中关于辅料的具体要求见EMA 的指南《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》(Guideline on Excipient in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product)。对于新辅料，所要求提交的技术资料同原料药[9]。

2.3 日本

日本药用原辅料主文件制度(master file system，MF) 始于2005 年4 月日本《药事法》的修订[ 10]，MF 的类型包括原料药、中间体、医药产品材料、新辅料和新的预混辅料、医疗器械材料以及容器/ 包装材料。与美国的DMF 制度基本相同，在日本MF 也不是强制要求的。提交MF 后形式审查满足要求即可给予MF 登记证，只有用到该MF 的制剂的申请进行审查时才会启动对该MF 的审查，因此具有MF 登记号并不表示日本药品与医疗器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA) 已对该文件进行了技术审查，MF登记证也并不是意味着被批准。日本的MF 资料分为公开部分和保密部分[11]。

2.4 我国辅料关联审评审批与ICH成员国辅料管理制度的区别

我国实行的关联审评审批与ICH 成员国，尤其是美国和日本的DMF/MF 制度相比最大的区别主要有以下几点：①我国关联审评审批是强制的。②我国辅料的申请依赖于制剂的申请。③我国辅料会在制剂获得批准后获得核准编号( 类似于之前的批准文号)。④我国辅料关联审评审批制度适用于所有辅料，未将新辅料与已上市制剂中使用或中国药典收载的辅料进行区别对待。对比表见表2。

3 我国实行辅料关联审评审批面临的挑战

3.1 可能会影响国产辅料企业的积极性和配合度

134 号文件强调“用到再报”，对于制剂企业来说，可选择使用的辅料的余地更大，有利于制剂的研发生产。但要求制剂的临床申请或生产申请的申报在前，获得受理后所关联的辅料才能申报，辅料企业不能单独申报，没有了自主性，可能会影响辅料企业的研发、生产积极性。且新的《药用辅料申报资料要求( 试行)》对辅料的技术要求更为严格，可能会出现部分辅料企业难以达到新的辅料申报资料要求，存在药审中心技术审评通不过的风险，辅料企业可能趋于保守，只保留已上市制剂的客户，而不愿与新申报临床或新申报生产的制剂客户合作，这样将不利于药品的研发和辅料行业的持续健康发展。尤其是申报临床试验的新药，因辅料用量很少，在若干年制剂批准上市后才能大宗采购辅料，辅料企业可能会更不重视和配合制剂企业进行关联审评审批。

3.2 可能会影响进口辅料企业的积极性和配合度

134 号文对已上市/ 未上市制剂和国产/ 进口制剂的要求不同：①对于已上市制剂，无论所用辅料的批准证明文件是否到期都可以继续使用；对于未上市制剂的临床试验或生产申请，则需要所用到的辅料在批准证明文件到期后或自2018 年1 月1日起提交申报资料，以便与相关联的制剂关联审评审批。②国产制剂所用的辅料需要进行关联审评审批；进口制剂所用的辅料不需要进行关联审评审批，仅随制剂报送辅料的质量标准和检验报告即可。

3.3 未明确辅料变更相关规定和技术要求，不利于辅料持续提高质量

在实际情况中，辅料发生了工艺、质量变更等往往不会通知制剂企业，制剂企业难以评估辅料变更对制剂的影响。尽管134 号文提到了药品注册申请人应及时掌握辅料的变更情况，并对变更带来的影响进行研究和评估，但未明确辅料变更的具体申报流程和技术要求。现在辅料企业无法申报变更的补充申请，不利于变更的实施。134 号文也未明确辅料报送相关资料后，药审中心如何启动对变更资料的审评，例如是否必须在相关联的制剂的补充申请提交后才能受理和审评辅料的补充资料等。

4 关于完善我国辅料管理的建议

正如孙会敏等提出的“药品出现问题的影响是一个点，辅料问题出现的影响是一个面”[12]，药用辅料的质量问题往往会引起整个药品行业的系统性风险，其质量关系到所有药品的安全性，因此必须高度重视辅料的科学监管，同时，在科学监管中要注重结合我国国情以及辅料行业健康可持续发展的需要，完善相关监管措施。

4.1 建议从保护辅料企业的积极性角度出发，允许辅料企业自行提交申请资料

纵观美国、欧盟、日本的辅料管理，均是辅料企业随时可以提交DMF/MF 或CEP 认证，不受制剂申报与否的约束。因此，为保护辅料企业的积极性，建议我国允许辅料企业自行提交申请资料进行备案，做到“随时申报、用时再审”，而不是“用到再报，报了再审”。为了鼓励药品研发，建议制剂在申报临床时无需关联辅料，在申请上市许可时才要求相应辅料关联审评审批。

4.2 增加我国药典收载的辅料品种数量、允许根据特定制剂的需求对辅料标准进行调整、推行中国药典适用性证书

从收载辅料的个数看，中国药典2015 年版收载的辅料个数为270 个，已经超过日本药典第16版(133 个)，基本与欧洲药典8.5 版(277 个) 持平，但与美国药典38 版(516 个) 还有一定的差距[13]。建议进一步增加我国药典收载的辅料品种数量。

4.3 建立辅料相关信息数据库，便于制剂企业获得相关信息选择辅料

首先建议对总局批准的和省局批准的已有批准文号的辅料进行摸底，建立已有批准文号辅料信息查询系统，涵盖信息包括辅料名称、型号、生产企业、批准文号、有效期等信息，方便制剂企业选择辅料供应商。今后这个数据库可以与辅料核准编号的数据库合并。其次建议总局对已批准的国产和进口药品中所用辅料的信息进行摸底，参考FDA 的非活性成分数据库(inactive ingredient database，IID) 的形式[14]，建立中国的非活性成分数据库，涵盖信息包括辅料名称、批准的给药途径及最大用量等信息，既为药物研发提供指导，又方便监管部门对在安全用量范围内的注册申请进行有依据地受理和审批。

4.4 尽快出台辅料变更的相关法规和技术要求

建议尽快出台辅料来源、处方工艺、质量标准等变更的法规和技术要求，简化辅料变更相关流程。建议结合关联审评审批管理的特点，根据辅料变更的程度，分别采用下列表3 的形式管理。对于Ⅰ类和Ⅱ类变更，允许企业在完成充分研究后可直接实施变更并销售，一方面避免了浪费，另一方面也会极大提高企业进行改良的积极性，进而持续提高辅料质量和药品质量。

4.5 建议修订《药品管理法》时单独设立辅料章节，并出台辅料质量协议指南

辅料作为药品的重要组成部分之一，辅料的质量直接影响药品的质量，建议在修订《药品管理法》时，单独设立辅料章节，要求辅料生产企业自辅料获得核准编号后，按照申报的工艺进行生产，并要求辅料发生改变处方、工艺、质量标准等影响产品质量的变更时，辅料企业应主动开展相应的评估，及时通知药品生产企业，并按要求向食品药品监督管理部门报送相关资料。

4.6 建议辅料监管引入第三方审计机构，CFDA 加强对审计公司的监管

134 号文明确规定了辅料生产企业对其产品质量负责，并应配合制剂生产企业开展供应商审计，而制剂企业应加强对辅料供应商的审计。但实际操作中存在较大问题：一方面，一家制剂企业有多个制剂品种，每个制剂品种涉及多种辅料，如果要对所有辅料供应商进行审计，工作量巨大；另一方面，一家辅料企业有多个辅料品种，每个辅料有多家制剂企业客户，如果每家制剂企业都来审计，也会影响辅料企业日常工作，使辅料企业无暇应对。因此，一方面制剂企业加强供应商审计能力建设，另一方面迫切需要独立于辅料企业和制剂企业的第三方审计机构完成辅料供应商的审计工作。建议辅料监管引入第三方审计机构，CFDA 加强对第三方审计机构的监管，建立诚信制度。

4.7 建议国家出台鼓励辅料行业健康发展的措施

《国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见( 国办发〔2016〕11 号)》提出了“发展技术精、质量高的医药中间体、辅料、包材等配套产品，形成大中小企业分工协作、互利共赢的产业组织结构”[ 15]，《国家药品安全“十三五”规划》明确提出了“提高药用辅料整体水平，扩大品种覆盖面”、“修订药用辅料的安全性评价指导原则”、“修订药用辅料标准200 个”等与辅料相关的规划要求[ 16]，均是为了进一步提高辅料质量，鼓励辅料行业健康发展。因此，建议利用仿制药一致性评价对辅料要求和辅料关联审评审批的契机，如从税收、政府资助等角度出台鼓励企业对辅料进行持续研发和升级的相关措施，切实提高我国辅料质量，促进辅料行业健康发展。

5 结语

辅料的质量直接影响药品的质量，辅料的监管是药品监管的重要内容，辅料监管政策的改革不仅影响辅料研发生产和辅料行业的发展，更影响制剂研发生产和制剂行业的发展。辅料审评审批改革刚刚落地，希望业界和监管机构共同努力，进一步提升辅料质量、完善监管措施，形成有利于辅料和制剂行业持续健康发展的完善的监管制度。